Adição de alilsilanos a aldeidos derivados de a-aminoacidos quirais

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DATA DE PUBLICAÇÃO

1999

RESUMO

O esqueleto hidróxi amida D, onde a ligação peptídica da sequência C foi trocada por um grupo CH(OH)CH2, é a unidade básica de potentes inibidores da HIV-1 protease. A metodologia descrita neste trabalho é útil para a preparação de moléculas do tipo E contendo um substituinte chiral (Grupo R1) na posição 4 e consiste no primeiro passo para a obtenção de moléculas do tipo D. Adição de alilsilano quiral a N-Boc-a-Aminoaldeídos na presença de SnCl4 em CH2Cl2 a -78 °C fornece álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn, que são intermediários em potencial para a síntese de peptídeos hidróxi-etileno isósteros. A diastereosseletividade depende da configuração absoluta dos aldeídos, com os (R)-a-aminoaldeídos (relação matched/adição anti-Felkin) conduzindo a seletividades maiores que o seu respectivo enantiômero (relação mismatched/adição Felkin). Com o objetivo de checar a seletividade facial dos (R)-N-Boc-a-Aminoaldeídos 6, nós investigamos a reação destes com aliltrimetilsilano comercial na presença de SnCl4 em 4 condições diferentes. Em todos os casos o produto majoritário resulta de uma reação controlada por quelação fornecendo o isômero 1,2-syn, mostrando que os (R)-a-aminoaldeídos 6 tem preferência por ataque anti-Felkin (face Re). Aumento do volume do grupo R conduz a melhores seletividades. Nas mesmas 4 condições, o alilsilano quiral 7 reagiu com (R)-a-aminoaldeídos 6 para fornecer uma mistura de diastereoisômeros 1,2-syn e 1,2-anti com boa seletividade favorecendo o isômero 1,2-syn com adição anti-Felkin e ataque na face Re do aldeído. Como resultados de trabalhos anteriores mostraram que o alilsilano quiral 7 tem preferência por ataque a face Re do aldeído, este é um exemplo de uma reação matched. Nas mesmas condições descritas anteriormente, o alilsilano quiral 7 reagiu com os enantiômeros dos aldeídos 6 para fornecer uma mistura de produtos 1,2-syn e 1,2-anti com nenhuma seletividade. Os (S)-a-aminoaldeídos apresentam preferência para ataque na face Si e como o alilsilano quiral 7 prefere adição pela face Re, estes resultados são consistentes com uma reação mismatched. A estereoquímica relativa 1,2-syn em todos os exemplos foi determinada através de análise espectroscópica das oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb). As constantes de acoplamento observadas (J = 2.3 Hz) indicam que os hidrogênios Ha e Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico, e a oxazolidina é derivada de um produto com a relação 1,2-syn. A estereosseletividade destas reações de adição do alilsilano quiral a a-aminoaldeídos é consistente com um mecanismo envolvendo transmetalação dos alilsilanos com SnCl4 para levar a um intermediário aliltricloroestanho que é estabilizado por interação estanho-oxigênio. Este intermediário reage com os aldeídos via um estado de transição de seis membros do tipo cadeira em que o aldeído aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo metil. A participação de aliltricloroestananas intermediárias foi provada por estudos de RMN-H, C e Sn. O alilsilano quiral 7 reagiu com SnCl4 em um tubo de ressonância, e forneceu a aliltricloroestanans intermediária através de um processo de transmetalação. Estes exemplos mostram que a seletividade facial p é dependente da configuração absoluta dos N-Boc-a-aminoaldeídos e que o centro estereogênico no alilsilano quiral 7 não é o único responsável pela diastereosseletividade observada.

ASSUNTO(S)

alcoois peptidios aldeidos

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