Análise molecular dos genes FHIT (Fragile Histidine Triad) e ATR (Ataxia-Telangiectasia and Rad3 Related) em pacientes com câncer de mama.

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

O gene FHIT é um supressor tumoral envolvido com o crescimento, proliferação celular e apoptose, encontrando-se freqüentemente inativado em vários tipos de tumores. Em casos de câncer de mama, a perda ou a redução da expressão da proteína Fhit foi associada à progressão tumoral e ao pior prognóstico da doença. Recentemente, foi demonstrado que a quinase ATR participa do checkpoint do ciclo celular e exerce um papel crítico na manutenção da estabilidade dos sítios frágeis, sendo que a inativação deste gene resulta instabilidade dos sítios frágeis. O gene FHIT contém um dos sítios frágeis mais importantes do genoma humano, o FRA3B, e, portanto, alterações no gene ATR podem estar relacionadas com maior freqüência de alterações no gene FHIT. Tendo em vista a importância da inativação de FHIT para a progressão do câncer de mama e o fato de existirem poucas informações sobre o status deste gene em pacientes brasileiras, neste trabalho nós avaliamos alterações moleculares dos genes FHIT e ATR por técnicas de PCR e analisamos a expressão da proteína Fhit por imunoshistoquímica. Foram obtidas amostras de sangue periférico e de tecido mamário (proveniente de biópsia ou cirurgia) de 26 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e de 16 mulheres com alterações mamárias benignas, as quais formaram o grupo controle. As amostras de DNA de ambos os tecidos foram analisadas por PCR utilizando iniciadores que amplificam quatro marcadores microssatélites localizados dentro do gene FHIT e três marcadores localizados dentro do gene ATR. A análise da perda de heterozigose (LOH) foi realizada através da comparação da presença e da intensidade dos alelos entre as amostras de DNA do tecido sangüíneo e do tecido mamário de cada paciente. A LOH no gene FHIT ocorreu em 59% das pacientes com câncer de mama e em 30% das pacientes com alterações mamárias benignas, o que sugere que alterações no gene FHIT ocorrem precocemente no processo de carcinogênese mamária. As alterações no locus do gene FHIT ocorreram com maior freqüência nas proximidades da região codificadora do gene, principalmente próximo ao éxon 5, região onde está presente o sítio frágil FRA3B e próximo ao éxon 8, onde está localizado a tríade de histidina. Não foi observada correlação entre expressão dos marcadores tumorais RE, RP e MIB-1 e a LOH no gene FHIT. Destaca-se a associação entre o término do período fértil e LOH no gene FHIT, dado não demonstrado anteriormente na literatura. Diferentemente de outros trabalhos, as alterações no gene FHIT não alteraram a expressão da proteína Fhit, porém não foi determinado se essa proteína encontra-se em sua forma ativa. A LOH no gene ATR ocorreu em 18,2% das pacientes com câncer de mama e em 15,4% das pacientes com alterações mamárias benignas. Entretanto, 60% das pacientes com LOH em ATR também apresentaram LOH em FHIT, o que sugere que alterações em ATR podem levar a alterações no gene FHIT. Estudos subseqüentes, com um número maior de pacientes com alterações nesses genes, serão necessários para confirmar esses resultados.

ASSUNTO(S)

anatomia patologica e patologia clinica breast neoplasms polimorfismo genético genes neoplasias da mama genes polymorphism, genetic

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