CONVULSIVE ACTION OF DIPHENYL DISELENIDE IN RATS: STUDY OF THE NEUROCHEMISTRY MECHANISMS AND TOXICOKINETIC / AÇÃO CONVULSIVANTE DO DISSELENETO DE DIFENILA EM RATOS: ESTUDO DOS MECANISMOS NEUROQUÍMICOS E DA TOXICOCINÉTICA

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Nos últimos anos, têm sido identificadas inúmeras propriedades farmacológicas do composto de selênio disseleneto de difenila [(PhSe)2]. Assim, a pesquisa dos efeitos tóxicos deste composto torna-se importante para a segurança na aplicação farmacológica. Sabe-se que os bebês, em particular, apresentam muitas mudanças fisiológicas e bioquímicas relacionadas ao desenvolvimento, que aumentam a suscetibilidade aos efeitos tóxicos de drogas. Desta forma, no artigo 1 investigou-se o aparecimento de convulsões induzida pelo (PhSe)2, quando administrado pela via oral (p.o), nas doses de 5 à 500 mg/kg em ratos bebês (12-14 dias de vida) bem como os possíveis mecanismos glutamatérgicos (Artigo 2) e GABAérgicos (Artigo 3) envolvidos em tal processo. Vários estudos, utilizando diferentes modelos experimentais demonstraram as mais diferentes propriedades farmacológicas e toxicodinâmicas do (PhSe)2 no entanto, pouco se conhece sobre a toxicodinâmica deste composto. Por isso, o objetivo do artigo 4 foi determinar e quantificar os níveis plasmáticos de (PhSe)2 em ratos e camundongos adultos após a administração p.o. de (PhSe)2 na dose de 500 mg/kg; bem como verificar o envolvimento de diferentes vias de administração, veículos e espécie animal nos níveis plasmáticos do composto e no aparecimento de convulsões induzidas pelo mesmo. No artigo 5, determinou-se e quantificou-se os níveis de (PhSe)2 no plasma, fígado e cérebro de ratos bebês e correlacionou-se estes níveis à latência para o aparecimento de convulsões. Devido a necessidade de obter mais informações sobre o composto, que viessem a complementar os dados obtidos, realizou-se modelos cinéticos in vitro. O manuscrito 1 investigou parâmetros relacionados a estabilidade, solubilidade, absorção e ligação às proteínas plasmáticas do (PhSe)2 in vitro. No manuscrito 2 realizou-se um estudo in vitro para identificar as vias metabólicas responsáveis pela biotransformação do (PhSe)2 no organismo. Os resultados do artigo 1 demonstraram que a administração de (PhSe)2 causou toxicidade em ratos bebês, evidenciada pelo aparecimento de convulsões. Estas são dependentes da dose utilizada e estão, pelo menos em parte, relacionadas ao estresse oxidativo. Dentre os mecanismos neuroquímicos envolvidos no efeito convulsivante do (PhSe)2 estão a interação com o sistema glutamatérgico, por estimular os receptores glutamatérgicos ionotrópicos do tipo NMDA e por inibir a captação de glutamato (Artigo 2); e com o sistema GABAérgico, por antagonizar os receptores GABAégicos do tipo GABAA, estimulando a enzima GABA transaminase e estimulando a captação de GABA (Artigo 3). O artigo 4 demonstrou que concentração máxima de (PhSe)2 no plasma de ratos e camundongos adultos ocorreu 30 minutos após a administração pela via oral do composto e permaneceu detectável até 8 horas após sua administração. O uso de diferentes vias de administração (intraperitonial (i.p); p.o; subcutânea (s.c)) e veículo (óleo de canola ou dimetil sulfóxido (DMSO)) em ratos e camundongos indicou que o aparecimento de convulsões e os níveis plasmáticos de (PhSe)2 são dependentes da via de administração (i.p >p.o >s.c), do veículo (DMSO >óleo de canola) e da espécie animal (camundongo >rato). No artigo 5 observou-se ainda que os ratos bebês convulsionaram mesmo apresentando níveis plasmáticos menores de composto que os adultos, o que nos leva a crer que estes são mais sensíveis aos feitos tóxicos do (PhSe)2. Os níveis de (PhSe)2 no fígado e no cérebro de ratos bebês no momento do episódio convulsivo apresentaram uma correlação negativa com a latência para o primeiro episódio convulsivo. O manuscrito 1 revelou que o (PhSe)2 apresenta estabilidade química e biológica. No entanto, o composto apresenta uma baixa solubilidade em água, um alto coeficiente de partição octanol-água e uma extensa ligação às proteínas plasmáticas. O manuscrito 2 indicou que o (PhSe)2 não é biotransformado por reações de fase I catalizadas pelo citocromo P450. O composto reage quimicamente com a glutationa reduzida (GSH) e a N-acetilciateína (NAC), formando adutos ou ainda reage com grupos SH de proteínas. A presença de GSH ou NAC no meio de incubação diminuiu a ligação do (PhSe)2 às proteínas. Por fim, foi observado que o (PhSe)2 reduziu a atividade das enzimas do citocromo P450. Em conjunto, os resultados desta tese demonstraram que a intensidade dos efeitos tóxicos causados pelo (PhSe)2 estão diretamente relacionados a sua toxicocinética.

ASSUNTO(S)

convulsão diphenyl diselenide toxicokinetic rat pups selênio seizures metabolismo neurochemistry metabolism disseleneto de difenila ratos bebê neuroquímica toxicocinética selenium bioquimica

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