Design e sintese de novos analogos estruturais da acetilcolina conformacionalmente restringidos

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2003

RESUMO

A hipótese da deficiência colinérgica associa a doença de Alzheimer à perda de acetilcolina (AcC), um importante neurotransmissor que atua no sistema nervoso central. Com o intuito de se controlar o seu nível, um dos tratamentos terapêuticos consiste no uso de inibidores da aceticolinesterase (AcCE), enzima responsável pela hidrólise da AcC. Baseado nestas considerações, propusemos o sal de amônio quaternário da (trans)-N,N-dimetil-3-aceto-4-aril-pirrolidina como um novo análogo estrutural da acetilcolina conformacionalmente restringido e um potencial inibidor da AcCE. A síntese dos novos análogos foi atingida com sucesso tanto pela abordagem racêmica como também quiral, empregando o enecarbamato como intermediário-chave, o qual foi hidroborado ao álcool e resolvido enzimaticamente. Sua acetilação e desproteção, seguida pela bismetilação, levou aos produtos de interesse em rendimentos globais próximos de 15 % para 9 etapas. Apesar dos longos tempos reacionais (30 dias), a resolução cinético-enzimática do álcool foi possível através da hidrólise enzimática do derivado acetilado utilizando a lípase Pseudomonas Cepacia Ay. a qual demonstrou boas enantiosseletividades. Finalmente, para se confirmar a enantiopreferência enzimática prevista pelo modelo de Kazlauskas, checou-se a configuração absoluta dos álcoois resolvidos através do protocolo de Riguera e colaboradores, acoplando-se os álcoois com o ácido (S)-metóxifenilacético (MPA) e avaliando-se as diferenças de deslocamentos químicos (Dd) entre os sinais dos espectros de RMN de H dos ésteres diastereoméricos correspondentes.

ASSUNTO(S)

neurotoxicologia acetilcolina neuroreguladores

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