Efeitos de dois esteróides de Bufo schneideri Werner na atividade de isoformas da Na+, K+ - ATPase e no sistema cardiorenal / Effects of two steroid Bufo schneideri Werner activity of isoforms of Na +, K + - ATPase and the cardiorenal system

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

16/08/2007

RESUMO

Bufadienolídeos são esteróides cardiotônicos que apresentam como efeito farmacológico maior a inbição da Na+, K+ - ATPase (NKA). Dois bufadienolídeos foram isolados das secreções de glândulas parotóides de Bufo schneideri Werner por cromatografia líquida de alta performance e denominados P3 e P4. O efeito de P3 e P4 sobre a atividade da NKA isolada de cérebro de rato (isoformas predominantes a2/a3) ou de rim (isoforma predominante a1) foi determinado por técnica colorimétrica. O efeito inotrópico, cronotrópico, tonotrópico e lusitrópico desses compostos foi avaliado em átrios e tiras de ventrículo de cobaios por métodos clássicos em banhos para órgãos isolados conectados a transdutores de força sométricos com registro dos eventos em polígrafos. Os efeitos na função renal foram avaliados em rim de rato isolado e perfundido em sistema fechado. O eletrocardiograma e pressão arterial foram avaliados in vivo em cobaios, por implantação de eletrodos de platina subcutaneamente (derivação DII) e de cânulas de polietileno na artéria carótida (para registro direto das oscilações de pulso por intermédio de transdutores de pressão) e na veia jugular para infusão das drogas. P3 e P4 inibiram de maneira concentração dependente as isoformas a2/a3 cerebrais com CI50 calculada de 1,15 [0,9 1,2] mM e 0,02 [0,01 0,04] mM, respectivamente. No entanto, apenas P4 foi capaz de inibir (46,6%) a NKA isolada de rim (a1), enquanto P3 se mostrou inerte mesmo em concentração dez vezes maior àquela de P4. Em ártrio isolado de cobaio P3 e P4 tiveram efeito inotrópico positivo com aumento percentual em relação ao controle de 562,2 50,6% (CE50 = 15,5 [6,4 37,5]) mg/mL e 451,6 60,1% (CE50 = 0,14 [0,04 0,46]) mg/mL, respectivamente. Esse efeito é semelhante ao promovido pela digoxina, o qual evoca aumento de força de 564,1 27,9% (CE50 = 1,8 [0,6 5,0] mg/mL. Esses compostos apresentam ainda leve efeito (<40%) cronotrópico positivo, mas apenas na maior concentração utilizada. Quando avaliados em tiras de ventrículos estimuladas eletricamente, P3 e P4 aumentaram a força de contração com CE50 praticamente a mesma da obtida com átrio isolado, i.e., 13,4 mg/mL e 0,14 mg/mL, espectivamente. Não apresentaram efeito lusitrópico positivo. Por sua vez, P4 apresentou efeito tonotrópico positivo em 83,3% dos experimentos contra 28,6% apresentado por P3. A perfusão de rins de ratos revelou que P4 (3 mg/mL) possui efeito diurético intenso, enquanto P3 (30 mg/mL) é destituído dessa atividade, confirmando os dados enzimáticos que mostraram apenas P4 inibindo a isoforma renal. A infusão intravenosa de digoxina (25 mg/Kg/min) ou P4 (100 mg/Kg/min) induz arritmias com apresentação eletrocardiográfica de bloqueio atrioventricular, extra-sístoles ventriculares, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular seguida de morte. O tempo de infusão necessário para a gênese das arritmias foi de 10 11 minutos para digoxina e de 17 18 minutos para P4. Já a infusão de P3 (250 mg/Kg/min), assim como do veículo DMSO, não promoveu nenhuma alteração eletrocardiográfica, mesmo após 40 minutos de infusão contínua. Em conclusão, os bufadienolídeos estudados tem atividades biológicas distintas associadas a diferentes afinidades pelas isoformas da NKA. Nesse sentido, P3 possui efeito inotrópico positivo semelhante a P4, sem no entanto, induzir efeito tonotrópico na faixa de concentração em que ambos tem efeito inotrópico máximo. E mais, P4 possui efeito diurético em contraste a P3 que é destituído dessa atividade. O conhecimento da relação estruturaatividade que determina diferentes afinidades no tocante à inibição da NKA pode levar ao surgimento de drogas mais específicas e seguras, p. ex., no desenvolvimento de agentes cardiotônicos ou diuréticos.

ASSUNTO(S)

esteróides bufo schneideri werner isoformas cardiorenal fisiologia steroids bufo schneideri werner isoforms cardiorenal

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