Estudo citogenetico e molecular em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrofico com e sem anosmia : sindorme de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotropico

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2004

RESUMO

A síndrome de Kallmann (SK) é uma afecção relativamente rara, caracterizada pela associação de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) e anosmia/hiposmia. Embora a maioria dos casos de SK seja esporádica, diferentes padrões de herança, recessivo ligado ao X, autossômico dominante e autossômico recessivo têm sido descritos, sendo que a forma ligada ao X da síndrome (SKX) encontra-se genotípica e fenotipicamente melhor definida. O gene KAL-1 localizado em Xp22.3 escapa à inativação e codifica uma proteína, a anosmina, cujo papel tem sido relacionado ao processo de migração de neurônios produtores de GnRH que ocorre durante a embriogênese humana. No entanto, muitos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico não podem ser relacionados a qualquer alteração olfativa, sendo estes classificados como hipogonadismo hipogonadotrófico normósmicos (HHn). Mutações no gene do receptor do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH-R) têm sido descritas numa parcela desses casos. Além disso, os genes NELF (fator nasal embrionário do hormônio liberador de hormônio luteinizante) e EBF2 (?early B-cell factor?) têm sido relacionados ao processo de migração de neurônios produtores de GnRH, sendo considerados possivelmente envolvidos na gênese do HH. O presente trabalho foi elaborado com o objetivo de se investigar a base genética das diferentes formas do HH. Para tal, foram avaliados 31 indivíduos com hipogonadismo hipogonadotrófico (pertencentes a 26 famílias), 22 com anosmia e nove com olfação normal, mediante a análise do cariótipo pela técnica de bandamento GTG seguida da análise molecular dos genes KAL-1 e GnRH-R, por PCR e seqüenciamento. Todos os pacientes estudados apresentaram cariótipo normal, à exceção de um caso esporádico de SK com microdeleção do locus KAL-1 detectada somente por FISH em estudo anteriormente realizado. Entre os pacientes com SK, foram detectadas mutações na região codificante do gene KAL-1 nas três famílias com herança recessiva ligada ao X e em um caso esporádico. Duas famílias apresentaram duas deleções intragênicas similares envolvendo os éxons 5-10; na terceira família detectou-se uma mutação 721C>T no éxon 5 levando a um códon de parada prematuro. Esta mutação ainda não se encontra descrita na literatura. No caso esporádico identificou-se uma mutação ?frameshift? 1956delC no éxon 12. Em relação aos pacientes com HHn, não foram identificadas mutações nos genes GnRH-R e KAL-1. Nesses casos, e nos pacientes com SK cuja etiologia não pôde ser esclarecida, foram ainda analisados os genes NELF e EBF2. Contudo, nenhuma alteração nas seqüências desses genes foi identificada entre os pacientes da nossa casuística. Em conclusão, não foram encontradas evidências cromossômicas da localização de outros genes candidatos responsáveis pelo surgimento do HH. Duas mutações novas e duas deleções intragênicas semelhantes foram identificadas no gene KAL-1 entre os casos esporádicos e familiais da SK, observando-se que essas mutações ocorreram numa freqüência relativamente elevada em nossa casuística. Os pacientes com HHn não apresentaram mutações nos genes KAL-1 e GnRH-R. Não foram observadas anomalias nas seqüências codificantes dos genes NELF e EBF2 em nenhuma das formas de HH

ASSUNTO(S)

cromossomos genetica medica genetica molecular

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