Estudos visando a sintese de derivados do acido 4-amino-3- (4clorofenil) butirico (BACLOFEN) / Studies towards the synthesis of derived of the 4-amine-3- (4chlorophenyl) butryric acid (BACLOFEN)
AUTOR(ES)
Gliseida Zelayaran Melgar
DATA DE PUBLICAÇÃO
2000
RESUMO
O ácido g-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório presente no Sistema Nervoso Central. Ele sozinho é responsável por 34% de todas as sinapses que ocorrem no cérebro. A ação do GABA no SNC é realizada através da interação com dois tipos diferentes de receptores, classificados por Hill e Bowery como GABAA e GABAB. Esses receptores apresentam diferentes propriedades de ligação e, conduzem quando ativados, a efeitos biológicos diferentes. O ácido 4-amino-3(R)-4-clorofenilbutírico (baclofen) é um agonista seletivo para o receptor GABAB, que apresenta um certo grau de lipofilicidade, podendo com isso atravessar a barreira hematoencefálica. A necessidade de se desenvolver substâncias que podem atuar como antagonistas seletivos levou ao desenvolvimento do faclofen, do saclofen e do hidroxisaclofen. Nesse trabalho avaliamos a utilização de duas estratégias sintéticas numa nova abordagem para a preparação de derivados conhecidos e não conhecidos do Baclofen. Exploramos inicialmente uma estratégia já conhecida em nosso laboratório, que se baseava no emprego de uma a,a -diclorociclobutanona, obtida através de uma reação de ciclo adição [2+2]. Essa última foi transformada na lactona 7. Várias tentativas de abertura dessa lactona foram realizadas, conduzindo a g-dicloroéster 1, o álcool éster sililado 9, o diol 11 e o g-iodoéster 15. De todas as tentativas, aquela que forneceu o intermediario 15 foi a de melhor rendimento. Esse último pode ser transformado no amino álcool 18, importante intermediário para a síntese de homólogos do Baclofen. Além disso, avaliamos também o aduto de Baylis-Hillman 19, como matéria prima para a preparação de derivados do Baclofen. Esse foi reduzido quimiosseletivamente para fornecer o diol 28. Proteção desse diol forneceu o cetal 36, que teve a dupla ligação submetida a uma reação de clivagem oxidativa com OsO4/NaIO4 para fornecer a acetona 37 com 78% de rendimento. A adição de um reagente organolítio derivado do 4-bromoclorobenzeno sobre a carbonila de 37 forneceu o intermediário para a síntese dos derivados hidroxilados do Baclofen. Essa segunda abordagem nos permitiu estabelecer uma nova aproximação à síntese total de derivados do Baclofen, uma importante classe de compostos terapêuticos.
ASSUNTO(S)
baylis-hillman cicloadição [2+2] baylis-hillman cycloaddition [2+2]
