Investigação da atividade farmacológica de benzilideno-e acridinilideno-tiazolidinedionas e de isoflavonas nos receptores alfa, beta/delta e gama ativados por proliferadores peroxissomais

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

As tiazolidinedionas (TZDs) melhoram a sensibilidade insulínica e a homeostase da glicose em diversos modelos animais de obesidade e diabetes, e também em humanos. Esses benefícios são atribuídos, em grande parte, aos efeitos antiinflamatórios da ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARg). No entanto, a utilização clínica das TZDs é limitada por retenção hídrica, ganho ponderal e adipogênese, e recentemente tem sido relacionada a aumento da mortalidade cardiovascular e perda de massa óssea. O mecanismo desses efeitos não é completamente definido, mas acredita-se que possa envolver ativação suprafisiológica do PPARg, e até mesmo ações independentes da ativação do PPARg pelas TZDs. Essas limitações aumentaram o interesse pela identificação de ligantes de PPARg que mantenham os efeitos antiinflamatórios benéficos da ativação do receptor, sem os efeitos desfavoráveis das TZDs. Acredita-se que a ativação parcial e específica do PPARg, assim como sua modulação diferencial em tecidos distintos, possa ser mais efetiva e segura que a ativação completa e não seletiva pelas TZDs. Com o objetivo de identificar novos ligantes de PPARg, diversas benzilideno- e acridinilideno-TZDs sintéticas foram investigadas quanto à atividade agonista em PPAR por meio de ensaios de gene repórter em pró-monócitos humanos U-937. Somente o GQ-16 induziu a atividade transcricional do PPARg, e apresentou características de agonista parcial do receptor. Esse composto não ativou PPARa, -d ou RXRa, nem antagonizou a atividade transcricional do PPARg induzida pela rosiglitazona. Estudos in vitro mostraram que o GQ-16 se ligou diretamente ao domínio de ligação ao ligante do PPARg, com menor afinidade que a rosiglitazona e que, em concordância com seu efeito agonista, induziu a interação entre o PPARg e o coativador SRC-1. O GQ-16 também foi capaz de induzir a adipogênese em cultura de células, embora em menor intensidade que a rosiglitazona. Esses resultados indicam que o GQ-16 é um agonista parcial e seletivo do PPARg e apresenta menor potencial adipogênico, características que o distinguem das TZDs clássicas. As possíveis vantagens dessas características devem ser confirmadas por estudos in vivo. Além disso, a definição do modo de ligação do GQ-16 ao PPARg por estudos cristalográficos poderia contribuir para melhor compreensão dos determinantes da especificidade da ligação de ligantes entre os diferentes isotipos de PPARs e, assim, para o desenvolvimento de agonistas específicos de PPARg, possivelmente com efeitos mais favoráveis que os das TZDs clássicas.

ASSUNTO(S)

gq-16 agonista parcial peroxisome proliferator-activated receptors ciencias da saude receptores ativados por proliferadores peroxissomais gq-16 partial agonist

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