Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of nitro-enalapril (NCX899) / Avaliação farmacocinetica e farmacodinamica do nitro-enalapril (NCX899)

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2006

RESUMO

Compostos farmacológicos que liberam óxido nítrico (NO) têm sido utilizados para avaliar o amplo papel do NO na fisiopatologia e terapêutica de diversas doenças. Estudos demonstram que a deficiência de NO está envolvida com a gênese e evolução de diversos estágios de doenças como, por exemplo, a hipertensão. Deste modo, a adição de uma molécula de NO em drogas previamente estudadas vem sendo praticada por diversos pesquisadores na última década. Estes pesquisadores buscam associar as propriedades farmacológicas de cada droga com as atividades proporcionadas pelo NO exógeno. No presente trabalho, comparamos a farmacocinética e a farmacodinâmica do enalapril com as de um nitro-derivado do enalapril (NCX899), em Beagles machos não anestesiados. Os efeitos do enalapril e NCX899 na hipertensão arterial, bradicardia e vasoconstrição periférica induzida pela inibição aguda da síntese de NO em cães anestesiados também foram investigados. Na avaliação farmacocinética, os cães receberam NCX899 (4 µmol/Kg) ou Enalapril (4 µmol/Kg) pela via intravenosa. Em seguida, as concentrações plasmáticas dos analitos e metabólitos foram quantificadas pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência, acoplada à espectrometria de massa (LCMS- MS). No grupo NCX899, a área sob a curva (ASC0-24h) foi 29,18 ± 4,72, 229,37 ± 51,32 e 5159,23 ± 514,88 µgh/l para os analitos nitro-enalapril, enalapril e enalaprilato, respectivamente. No grupo Enalapril, a ASC0-24h foi de 704,53 ± 158,86 e 4149,27 ± 847,30 µgh/l para os analitos enalapril e enalaprilato, respectivamente. As análises estatísticas entre os grupos demonstraram uma diferença significativa para o analito enalapril, mas não para o analito enalaprilato, o metabólito ativo. Entretanto, o NCX899 e o Enalapril foram efetivos de maneira semelhante na inibição da atividade da enzima conversora de angiotensina sérica. Em cães anestesiados, a administração intravenosa do inibidor da síntese de NO, o N?-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME; 0,1-10 mg/kg), elevou significativamente a pressão arterial e causou bradicardia. O composto NCX899 atenuou significativamente a hipertensão arterial, bradicardia e vasoconstrição periférica, enquanto o Enalapril não apresentou efeito significativo. Além disso, nossos estudos também demonstraram que o NCX899 pode atuar não só como anti-hipertensivo, mas também auxiliar na inibição da agregação plaquetária. Assim, concluímos que o nitro-derivado do enalapril (NCX899) apresenta uma relação farmacocinética/farmacodinâmica similar ao composto enalapril. No entanto, ao contrário do Enalapril, o NCX899 apresenta um efeito protetor nas alterações cardiovasculares induzidas pela inibição aguda de NO

ASSUNTO(S)

angiotensin converting enzyme enzima conversora da angiotensina hypertension hipertensão oxido nitrico nitric oxide

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