Synthesis and evaluation of the biological activity of new desoxinucleosides quinolonics, ribonucleosides pyrimido[5,4-c]quinolinics and derived new quinolinics containing tryazolics substitues / Síntese e avaliação da atividade biológica de novos desoxinucleosídeos quinolônicos, ribonucleosídeos pirimido[5,4-c]quinolínicos e novos derivados quinolônicos contendo substituintes triazólicos

Carla Verônica Baptista dos Santos

Neste trabalho foram sintetizados os heterociclos 3-carbetoxi-4(1H)-quinolona 98a-98o contendo substituintes flúor, cloro, bromo, iodo, metil, metoxi e nitro nas posições 6 ou 7, em rendimentos de 72 a 87%. Estes foram sililados com N,O-bis(trimetilsilil)trifluoracetamida (BSTFA) sendo posteriormente submetidos à reação de acoplamento com 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-β-D-ribofuranose (49), sob catálise do ácido de Lewis trimetilsililtrifluormetanossulfonato (TMSO-Tf), obtendo-se os respectivos ribonucleosídeos 3-carbetoxi-1-(2,3,5-tri-O-benzoil-β-D-ribofuranosil)-4(1H)-quinolonas 99a-99o em rendimentos 65 a 89%. A reação de O-desbenzoilação dos nucleosídeos 99, utilizando-se solução metanólica de carbonato de sódio levou aos ribonucleosídeos inéditos 3-carbometoxi-1-β-D-ribofuranosil-4(1H)-quinolona correspondentes (100) em rendimentos de 70 a 77%. Os ribonucleosídeos quinolônicos 100 (6-F, Cl, Br, Me e 7-F) foram utilizados como precursores na obtenção de derivados nucleosídicos bromo-O-acetilados do tipo 90. Nestas reações os produtos resultantes da bromoacetilação de 100 (6-Cl, Br, Me) foram obtidos como mistura de regioisômeros 2(3)-Br, 3(2)-acetato, na proporção de (3:1), (5:1) e (3:1), respectivamente. As reações com os nucleosideos 100 (6-F e 7-F) levaram `a formação dos derivados 2,3,5-tri-O-acetilados. Contudo, a reação de bromoacetilação do ácido 6-metil-1-β-D-ribofuranosil-4(1H)-quinolona-3-carboxílico levou ao bromoacetato 90e como único produto, em rendimento de 65%. Estes derivados bromo-O-acetilados foram submetidos a reação de β-eliminação redutiva promovida por metais empregando-se duas metodologias. A primeira utilizando-se liga de zinco-cobre em DMF como solvente, e a segunda usando-se lítio metálico em THF sob ultra-som, porém estas reações não produziram os produtos olefínicos desejados. Contudo, a β-eliminação redutiva de 90e empregando-se liga de zinco-cobre sob ultra-som, levou ao 2`,3`-didesidrodidesoxinucleosídeo esperado. A reação de desproteção regiosseletiva de nucleosídeos 2,3,5-tri-O-benzoilados (99), empregando-se metóxido de sódio em THF, levou aos ribonucleosídeos inéditos 5-O-benzoilados 103a-103c, em bons rendimentos. Estes compostos foram utilizados em tentativas de obtenção de derivados 2,3-tiocarbonatos cíclicos e 2,3-bisxantatos, sem que tenham sido obtidos os produtos esperados. Na pesquisa em busca de novos heterociclos pirimidoquinolínicos, com potencial atividade antiviral, as quinolonas 98 foram reagidas com uréia ou tiouréia em solução etanólica de hidróxido de sódio. Porém, as condições reacionais empregadas não foram satisfatórias, ocorrendo apenas a hidrólise do grupamento éster da posicao C3 do anel quinolonico. O mesmo procedimento foi aplicado aos nucleosídeos quinolônicos 99, obtendo-se neste caso os ribonucleosídeos 100 nos quais todos os grupos éster dos nucleosídeos originais foram hidrolisados, em rendimentos de 59 a 76%, o que nos levou a estabelecer metodologia adequada de obtenção de nucleosideos ácidos do tipo 100. Estes nucleosídeos foram submetidos a teste de atividade biológica frente ao vírus HSV-1 obtendo-se, obtendo-se bons resultados de inibição viral a uma concentração de 50 M, destacando-se os nucleosídeos contendo substituintes cloro e metil na posição 6 do anel quinolônico, que apresentaram um percentual de inibição igual a 99%. Paralelamente, foram realizadas as reações de N-alquilação dos heterociclos quinolônicos 98 levando às quinolonas N-etiladas 108 em rendimentos de 74 a 84%. Posteriormente, estas foram submetidas a reação de hidrólise básica obtendo-se os ácidos carboxílicos N-etilados do tipo 109 em rendimentos de 62 a 80%. A quinolona 108f (6-OMe) foi submetida a reação com tiouréia na presença de carbonato de potássio levando à obtenção do heterociclo inétido 6-etil-9-metoxi-4-oxo-2-tiono-2,3,4,6-tetraidropirimido[5,4-c]quinolina 94 em 72% de rendimento. Para obtenção de novos heterociclos quinolônicos contendo substituintes triazólicos, foram sintetizados as aminoquinolonas 108o e 108p em rendimentos de 70 e 72%, respectivamente, por redução das nitroquinolonas 108g e 108n. Inicialmente, estas foram submetidas a reação de conversão na enamina desejada, que produziria posteriormente o núcleo triazólico. Entretanto, não se obteve em ambos os casos as enaminas em questão. Assim, foi sintetizado o aminoacrilato 104p, em 75% de rendimento, o qual foi entao reagido com diazomalonaldeído, levando à formação do núcleo triazólico, tendo no entanto ocorrido subsequente reação de condensação entre o grupo aldeídico do anel triazólico e o grupo amino do aminoacrilato 104p, obtendo-se como produto final a imina 119 em 75% de rendimento. Esta imina foi então submetida a reação de hidrólise ácida, obtendo-se o acrilato triazólico 118 em 65% de rendimento.

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