Synthesis and strategic aplications of some neurotoxins produce for cyanobacteria / Síntese e aplicações estratégicas de algumas neurotoxinas produzidas por cianobactérias

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2009

RESUMO

As cianobactérias apresentam distribuição variada e podem ocorrer desde as regiões frias do ártico até os trópicos, em corpos dágua doce e no ambiente marinho. Algumas espécies de cianobactérias produzem compostos com conhecida toxidade, podendo causar efeitos deletérios em seres humanos e animais. Entre estes compostos estão os com atividade neurotóxica devido aos mais variados mecanismos de ação. O objetivo geral deste projeto é a obtenção por via sintética de algumas neurotoxinas e variantes, entre elas a β-N-metil-L-alanina (L-BMAA), anatoxina-a e anatoxina-a(s), bem como algumas aplicações. Para a L-BMAA, foi buscada a determinação de rotas sintéticas viáveis para a obtenção deste aminoácido modificado sob a forma racêmica e enantiomericamente pura, além de um possível produto cíclico que pode ser gerado naturalmente a partir da L-BMAA. Algumas rotas estratégicas foram determinadas com êxito para a síntese destes compostos. Entre as aplicações dos produtos obtidos podem ser citados: (i) a determinação de um método analítico para a determinação deste aminoácido por RMN de 1H; (ii) um método analítico por LC-MS utilizando D3-L-BMAA como padrão interno e (iii) a indicação de um possível mecanismo de neurotoxidade ligado a neurodegeneração via um intermediário produzido naturalmente do equilíbrio entre L-BMAA e íons bicarbonato. Duas rotas sintéticas estratégicas foram traçadas para a anatoxina-a. Na primeira, que não foi bem sucedida, partiu-se de um biciclo já formado e em sua etapa chave deveria ocorrer à expansão de um anel tropânico que conduziria ao biciclo 1:2:4. Na segunda, tentou-se a síntese a partir de uma molécula extremamente simples, o 1,5- ciclooctadieno, e após cinco passos reacionais obteve-se a síntese total da anatoxina-a sob a forma racêmica. A etapa mais importante para essa rota foi a ciclização utilizando-se paládio divalente. Entre as possíveis aplicações dos produtos obtidos sugere-se: (i) o desenvolvimento de um método analítico por LC-MS utilizando D3-anatoxina-a como padrão interno e (ii) ensaios biológicos com os análogos para se determinar potencial agonista, antagonista ou agonista parcial de receptores nicotínicos para esses compostos. A anatoxina-a(s) apresentou um grande desafio para a sua síntese total. Por se tratar de um organofosforado com uma parte alquílica heterocíclica, buscou-se primeiramente a sua síntese parcial. Assim, foi possivel a síntese da guanidina cíclica sob a forma racêmica e quiral, além da obtenção de alguns compostos análogos inéditos. Para a síntese da N-hidroxiguanidina cíclica traçou-se duas diferentes rotas, uma enantioseletiva, partindo do aminoácido asparagina, e outra racêmica, com a utilização de álcool benzílico como material de partida. No entanto, apesar da produção de intermediários e análogos, não foi possível a obtenção do produto final. Entre as aplicações dos produtos sintéticos obtidos estão: (i) o desenvolvimento e validação de um método analítico para a quantificação indireta de anatoxina-a(s) utilizando a N-hidroxiguanidina cíclica como padrão e (ii) a utilização destes intermediários sintéticos em ensaios para se determinar os mecanismos de ação tóxicos, especialmente como inibidores de colinesterases.

ASSUNTO(S)

cyanobacterias poluição da água por microorganismos n-beta-metil-aminoalanina anatoxina toxinas n-β-methyl-aminoalanine síntese orgânica organic syntheses cianobactérias anatoxin toxicologia ambiental organic synthesis toxins

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